Mühendislik ve Doğa Bilimleri Fakültesi Öğretim Üyemiz Nur Mustafaoğlu tarafından geliştirilen “Akciğer kanserinin BEYİNE METAstazının şifresinin çözülmesi ve insan metastatik kaskad platformu aracılığıyla yeni terapötik yaklaşımlar geliştirilmesi" (Deciphering METAstasis of lung cancer to BRAIN and developing new therapeutic approaches via a human metastatic cascade platform - META-BRAIN) projesi, Avrupa Araştırma Konseyi’nden (European Research Council−ERC) 1.5 Milyon Euro değerinde destek aldı.
Avrupa Birliği bünyesinde yenilikçi araştırmaları destekleyen Avrupa Araştırma Konseyi’nin ERC-2023-STG çağrısı kapsamında desteklenecek projenin süresi 5 yıl olacak.
Öğretim Üyemiz Nur Mustafaoğlu ile META-BRAIN projesini ve destek alma sürecini konuştuk.
gazeteSU: Projenizin hedef ve kapsamını özetleyebilir misiniz?
Nur Mustafaoğlu: META-BRAIN ile, akciğerden beyne kadar olan kanser hücre yolculuğunu kapsayan insan kökenli bir in vitro platform oluşturacağım ve üç temel soruyu ele almak için kullanacağım: (1) Kanser nasıl beyine metastaz yapar? (2) Kanser metastazında kan-beyin bariyerinin rolü nedir? ve (3) Kanser metastazı nasıl ve ne zaman tedavi edilebilir?
META-BRAIN kök hücrelerden elde edilmiş insan hücreleri kullanılarak fizyolojiye uygun olarak tüm kanser metastaz kaskadını haritalayan ve aynı zamanda kan-tümör bariyerinde yeni hedef proteinlerini incelemek için de kullanılabilecek ilk dinamik platform olacaktır. Bu model aynı zamanda beyne ilaç iletimini sağlayacak için yeni ilaç taşıma sistemleri geliştirmek için de kullanılacaktır. Yaşam bilimleri ve mühendislikten en son teknolojileri entegre ederek geliştirilen META-BRAIN projesinin üç ana hedefi şunlardır: (1) Kanserin beyne nasıl metastaz yaptığını incelemek için in vivo benzeri morfoloji ve fonksiyona sahip metastatik kaskadı tekrarlayan bir in vitro model geliştirmek, (2) Ekstrasellüler vezikül (extracellular vesicle (EV)) ve dolaşan tümör hücresi (circulating tumor cells (CTC)) migrasyon olaylarının beyin endotelyumlarıyla etkileşimlerine odaklanarak incelenmesi, ve (3) Kanserli beyine özgü yeni hedef proteinlerin belirlenmesi ve bu proteinlere yönelik terapötikleri beyine teslim etmek üzere tasarlanmış yeni nano-taşıma sistemlerinin geliştirilmesi. Özetle, META-BRAIN, diğer beyin-invaziv metastatik kanserler için fizyolojik olarak relevant modellerin geliştirilmesinde de öncü olacak, terapötik ve tanı yaklaşımlarının geliştirilmesi için yeni olanaklar açacak ve KBB ve BTB'yi aşmak üzere özel olarak tasarlanmış nano-taşıma formülasyonlarının diğer beyin hastalıklarına uygulanmasının da yolunu açacaktır.
Projenizin kabul alma sürecinden bahseder misiniz?
Proje benim için oldukça özel. Doktoramın ilk yıllarında, akciğer kanserinin neden olduğu beyin metastazı yüzünden çok sevdiğim yakın bir akrabamı kaybettim. Bu proje, bu kayıpla birlikte kendime ve aileme verdiğim bir sözün yerine getirilmesi için atılan ilk adımlardan biri olup, proje başarıyla tamamlandığında sözüm yerine getirilmiş olacak.
Proje sorusunun ortaya atılmasından sonra, Sabancı Üniversitesi'nin ve TÜBİTAK ERC Baş Araştırmacı Geliştirme Programı (EBAG) programının sağladığı danışmanlık desteklerinden projenin tüm konseptinin geliştirilmesi ve projenin yazım aşamalarında faydalandım. En çok faydalandığım nokta, kanser alanında bir biyomühendislik yaklaşımı getiren bu projenin ilk fikirlerini bu alandaki uzman kişilerle tartışmak ve onların geri dönüşleriyle birlikte projeyi yeniden tasarlamaktı.
LS9 panelinde değerlendirilen proje ilk aşamayı geçtikten sonra mülakat sürecine hazırlanırken, yine Rektörümüz dahil Sabancı Üniversitesi'nden birçok akademisyenden hem 7 dakikalık sunumumun içeriği hem de panel tarafından karşılaşabileceğim sorular üzerine yardım aldım. Ayrıca bu aşamada da EBAG programı sayesinde danışmanlık aldım.
Bu süreçte yurtdışında daha önce hiç tanımadığım fakat bu alanda çalışan kişilere sunumumu yaparak ne düşündükleri, sunumumun onlarda nasıl bir etki bıraktığı, kafalarında oluşan sorular hakkında geri dönüşler alarak mülakat sürecine kadar hem sunumum hem de karşılaşabileceğim sorular üzerinde defalarca iterasyonlarla beraber kısa sürede olabilecek en iyi hale gelmesi için çaba harcadım.
Sonuç olarak, proje geliştirme, başvuru ve mülakat süreçleri benim için oldukça öğretici bir deneyimdi. Bu süreçte, yurt içinden ve yurt dışından farklı akademisyenlerle tanıştım, düşüncelerimi çekinmeden paylaştım, geri bildirimlerini aldım ve hatta yeni iş birlikleri kurma fırsatı buldum. Projenin uygulama aşamalarında da bu etkileşimleri sürdürmeyi, birlikte gelişmeyi ve projeyi en iyi şekilde sonuçlandırmayı planlıyorum. Her bir katkı benim için çok değerliydi; katkıda bulunan herkese çok teşekkür ederim.
Projenin önemine değinen değerlendirmelerinizi paylaşabilir misiniz?
Proje, küçük moleküllerin ve ilaçların dahi beyne geçişini zorlaştıran kan-beyin bariyeri varlığında, büyük kanser hücrelerinin nasıl beyne metastaz yaptıklarını insan hücreleri üzerinde kapsamlı bir biyomühendislik yaklaşımıyla araştırıyor. İnsan fizyolojisini vücudun dışında, in vitro bir ortamda, gerçekleştirmek oldukça karmaşık bir sorundur. Bu nedenle kanser metastazını anlayabileceğimiz bir platformun oluşturulması yüksek risk taşır. Ancak bu platform, sadece soruları yanıtlamakla kalmayıp aynı zamanda ilaç geliştirme süreçlerinde de kullanılabilen bir ortam sunarak oyun değiştirici bir niteliğe sahip.
META-BRAIN projesi, ERC projelerinden beklenen yüksek riskle birlikte yüksek etkiye sahip olma özelliklerini tam anlamıyla karşılıyor.
Bu proje dışında yürüttüğünüz çalışmalardan bahseder misiniz?
Sabancı Üniversitesi bünyesinde Ocak 2021 tarihinde kurulan biyomühendislik laboratuvarımızda, beyinle ilgili hastalıklar sırasında kan-beyin bariyeri etkileşimlerini anlamaya odaklanılıyor ve beyin hastalıklarının tedavisi için yenilikçi ilaç dağıtım stratejileri geliştiriliyor. Bu doğrultuda laboratuvarımızdan önerilen özgün projelerden 3 tanesi tamamlanmış, 11 tanesi ise devam etmekte olan ulusal ve uluslararası fonlar ile desteklenir durumda.
Marie Curie eylemleri tarafından finanse edilen ve Haziran 2023 tarihinde başarılı bir şekilde tamamlanan NVU-Chip projesi, nöroinflamatuar faktörlerin araştırılması için insan kan-beyin bariyeri ortamını incelemek üzere tüm beyin hücrelerini içeren benzersiz bir nörovasküler ünite (NVU) Çip modeli geliştirmeyi amaçladı. Bu proje kapsamında yenilikçi mikroakışkan çip modelleri oluşturuldu. Laboratuvarımızda Temmuz 2023 tarihinden itibaren yeni bir Marie Curie fonundan desteklenen EnhancedDDS akronimli proje başladı. Bu projenin amacı bitki tabanlı biyoatıklardan silika nanoparçacıkları ile bu nanoparçacıkların yüzey modifikasyonları ile birlikte kan-beyin bariyerinden geçişlerini sağlayarak beyin hastalıklarının tedavisinde kullanılabilecek yeni ilaç taşıma sistemleri elde etmek.
ERA-NET JPND projesi için İtalya, İspanya ve Almanya ortaklığı ile oluşturulan ProFFIle konsorsiyumunun bir parçası olarak, grubumuz yeni bir insan hücresi tabanlı Ölümcül Ailesel Uykusuzluk (FFI)-on-a-chip modeli geliştiriyor. İnsan kök hücrelerinden oluşturulan bu model, hastalığın erken teşhisi için biyobelirteçlerin bulunabilmesi için öncü ve yeni bir ortam oluşturmakla birlikte, ilk kez FFI ve kan-beyin bariyeri ilişkisini araştırılmasına da olanak sağlayacak. Almanya ve İsviçre ortaklı ERA-NET Neuron tarafından fonlanan BBBiota projesinde, bağırsak-beyin ekseni üzerinde mikrobiyota metabolitlerinin inme hastalığına etkileri üzerine ilişkileri araştırılıyor. Ayrıca, geçtiğimiz aylarda sonlanan İran ikili işbirliği projesinde epileptik nöbetlerin in vivo benzeri özelliklerini gerçekleyebilen ve anti-epileptik ilaçları taramak için kullanılabilen bozulmamış bir kan-beyin bariyeri ile benzersiz bir şekilde donatılmış başka bir nörodejeneratif hastalık modeli olan çip üzerinde epilepsi geliştirilmesi üzerine çalışmalar yapılıyor. Bu projenin devamı için İran ile iş birliklerimiz sürüyor. Avrupa Moleküler Biyoloji Organizasyonu (EMBO) fonu kapsamında fonlanan GBM-Shuttle akronimli projemizde ise beyne ilaç taşımak için kan-beyin bariyerine nüfuz eden nanomekanikleri değerlendiren yeni bir glioblastoma modeli geliştiriyoruz.
Grubumuzda yürütücü olduğumuz iki adet TÜBİTAK-1001 projesi de devam ediyor. İlk projede SUNUM ile iş birliği içinde yürütülen çalışma, merkezi sinir sistemi bozukluklarını tedavi etmek için ilaç dağıtım sistemlerinde kullanılmak üzere kan-beyin bariyerini etkin bir şekilde aşabilen yeni peptit mekanizmalarını belirlemeyi amaçlıyoruz. İkinci TÜBİTAK-1001 projesi kapsamında, beyin kılcal damarlarında diğer organlardaki endotel hücrelerine göre farklı ifade edilen beyne özgü transsitoz proteinlerinin tanımlanması, iki farklı benzersiz hesaplama yaklaşımı kullanılarak yapılacak ve deneysel olarak karakterize edilecek. Bu projenin hesaplamalı aşamalarında Sabancı Üniversitesi'nden 3 akademisyen de araştırmacı ve danışman olarak yer alıyor.
Araştırmacı olarak yer aldığımız ve Hacettepe Üniversitesi'nin koordinatörlüğünde ilerleyen TÜBİTAK-1004 projesi kapsamında Sabancı Üniversitesi, TUBİTAK-MAM ve Hacettepe Üniversitesi ile iş birlikleri ile multidisipliner bir çalışma yürütülerek gelişmiş 3 boyutlu biyobaskı yöntemleri ve kök hücre teknolojileri kullanılarak hastalık ve ilaç deneylerinin gerçekleştirilebileceği fizyoloji ve fonksiyona en yakın özelliklere sahip 3 boyutlu insan beyin modellerinin geliştirilmesi amaçlanıyor. Yine araştırmacı olarak yer aldığımız SUNUM'un koordinatörlüğünde yürütülen ikinci TÜBİTAK-1004 tarafından fonlanan LIGNONANO projesi ise ilaç taşıyıcı sistemlerin geliştirilmesine yönelik.