29/12/2025
Umut Şahin
Sabancı Üniversitesi Mühendislik ve Doğa Bilimleri Fakültesi
Nörodejeneratif hastalıklar, merkezi sinir sisteminde ve bazı durumlarda periferik sinir sisteminde nöronların progresif kaybıyla karakterize edilen heterojen bir hastalık grubudur. Küresel nüfusun yaşlanması ve tedavi seçeneklerinin sınırlı olması nedeniyle bu hastalıkların yükü giderek artmakta ve dünya genelinde en kritik halk sağlığı sorunlarından biri hâline gelmektedir. Alzheimer hastalığı, Parkinson hastalığı, amiyotrofik lateral skleroz (ALS) ve Huntington hastalığı (HD) bu gruba giren yaygın örneklerdir. ALS, Alzheimer ve Parkinson’dan sonra insanlarda en sık görülen üçüncü nörodejeneratif hastalık olmasının yanı sıra, en yaygın motor nöron hastalığıdır.
Genetik ve klinik açıdan çeşitlilik göstermelerine rağmen, nörodejeneratif hastalıkların hücresel ve moleküler düzeyde ortak bazı özellikler taşıdığı bilinmektedir. Bu ortak mekanizmalar arasında patolojik protein birikimi veya çökelmesi, bozulmuş proteostaz, hücre iskeleti anormallikleri, enerji metabolizmasındaki aksaklıklar, DNA ve RNA ile ilişkili süreçlerdeki kusurlar ve kronik inflamasyon yer almaktadır. Tüm bu süreçler, nihayetinde nöronal hücre ölümüne ve sinaptik devrelerde bozulmaya yol açmaktadır.
Protein çökelmesi, durdurulabilme potansiyeli taşıyan bir süreçtir
Bu mekanizmalar arasında özellikle protein çökelmesi, ALS dahil olmak üzere neredeyse tüm nörodejeneratif hastalıklarda gözlenen ve son yıllarda farmakolojik olarak hedeflenebilirliği sayesinde durdurulabilme potansiyeli taşıyan bir süreçtir. Proteinler, sinir hücreleri de dahil olmak üzere tüm hücresel işlevlerin düzenlenmesinde temel rol oynayan yapıtaşı moleküllerdir. Ancak DNA hasarına bağlı mutasyonlar gibi çeşitli etmenler proteinlerin yapısını bozabilir; bu bozulma, proteinlerin çözünürlüklerini kaybetmesine ve hücre içinde birikerek çökeltiler oluşturmasına neden olabilir. Bu yapılar genellikle ciddi hücresel toksisiteye yol açarak özellikle nöronların kaybına neden olur. Bizim çalışmalarımız, protein çökelmesinin ALS’deki rolünü hücresel ve moleküler düzeyde inceleyerek, bu sürecin farmakolojik olarak hedeflenip hedeflenemeyeceğini ve önlenebilir bir mekanizma olup olmadığını araştırmayı amaçlamaktadır.
ALS hastalığı genetik arka planı son derece karmaşık bir hastalıktır; bugüne kadar 30’dan fazla genin patojenezde rol oynadığı gösterilmiştir. NEK1 geni ise ilk kez 2015–2016 yıllarında ALS ile ilişkilendirilmiş ve o tarihten bu yana hastaların önemli bir bölümünde mutasyona uğradığı ortaya konmuştur. NEK1 özellikle ilginç bir gendir çünkü ürettiği NEK1 proteini, nöronlar da dâhil olmak üzere birçok hücrede bulunan ve hücrelerin diğer hücrelerle iletişim kurmasını sağlayan anten benzeri bir yapı olan “primer silyum”u düzenler.
Paris, College de France ile beraber yürüttüğümüz çalışmalar kapsamında dünyada ilk kez NEK1 mutasyonlarından beslenen yeni bir ALS deneysel fare modeli geliştirdik. Bu farelerdeki mutant NEK1 proteini, ALS hastalarında görülen mutasyonların aynısını taşımaktadır. Çalışmalarımızda, mutant NEK1 proteininin primer silyumdan ayrıldığını ve hücre içinde protein çökeltileri oluşturduğunu, bunun devamında ise beyin ve omurilikteki motor nöronların kaybına yol açtığını gösterdik. Kısacası, NEK1 genindeki mutasyonların doğrudan protein çökelmesi ile ilişkili olduğunu belgeledik. Bu bulgu büyük önem taşımaktadır; çünkü hastalığa yol açan mekanizmayı moleküler düzeyde tanımladığımızda, bu mekanizmayı hedef alarak süreci tersine çevirmeye veya en azından ilerlemesini durdurmaya yönelik deneysel tedavi stratejileri geliştirebiliriz.
Bu sonuçlar şu anda yalnızca pre-klinik aşamada elde edilmiş bulgulardır. Amacımız, bu çalışmaları klinik seviyeye taşıyarak NEK1 mutasyonu taşıyan ALS hastalarında da benzer olumlu klinik yanıtların görülüp görülmeyeceğini araştırmaktır.
ALS için hedefe yönelik tedavilerin önemi
Türkiye'de ve dünyada ALS için hâlihazırda “kesin kür” mevcut değildir. Tanı konulduktan sonra uygulanan tedaviler büyük ölçüde jenerik tedavilerdir; etkinlikleri sınırlıdır ve hastalığın ilerlemesini durdurmaktan çok semptomları hafifletmeye ve yaşam kalitesini korumaya yöneliktir. ALS, tıpkı kanser gibi karmaşık ve heterojen bir hastalıktır; hastalığa yol açan hücresel ve moleküler mekanizmaların tam olarak aydınlatılamamış olması, etkili tedavilerin geliştirilmesini zorlaştırmıştır. Bugüne kadar kullanılan hem çok sınırlı hem de jenerik tedaviler yerine, ekibimizin de gösterdiği gibi, hastalığa neden olan toksik proteinleri, bozulan hücresel yolakları veya organelleri hedefleyen yenilikçi, spesifik ve hedeflendirilmiş tedavi stratejilerinin klinik olarak çok daha avantajlı olma potansiyeli bulunmaktadır.
Bu yeni nesil hedefli tedavilerin geliştirilebilmesi için hastalığa yol açan mekanizmaları derinlemesine anlamak, farmakolojik yöntemlerle hedeflenebilecek en uygun protein veya organelleri tanımlamak ve bunu hem temel bilim hem de translasyonel düzeyde öncü araştırmalarla desteklemek gerekmektedir. Ekibimizin çalışmaları da tam olarak bu eksende ilerlemektedir.
Yakın zamanda ABD’de FDA tarafından onaylanan ve gen terapisi olarak sınıflandırılabilecek Tofersen, aslında bir hedeflendirilmiş tedavidir ve sınırlı sayıdaki SOD1 mutasyonu taşıyan hastalarda olumlu klinik yanıt sağlamaktadır. Bu ilaç, ABD’de ve 2024–2025 yıllarında Avrupa’da onay almıştır. Eğer Tofersen Türkiye’de de resmi onay ve geri ödeme ile erişilebilir hale gelirse, SOD1 mutasyonu taşıyan ALS hastalarının tedavisinde önemli bir eşik oluşturacaktır.
Bilimsel ve klinik açıdan “umut vaat eden” ile “gerçekten işe yarayan, güvenilir ve yaygın kullanılabilen” tedaviler arasında belirgin bir fark vardır. Bizim araştırma grubumuz da dahil olmak üzere birçok grup, hastalığın mekanizmalarını daha iyi anlamak ve daha etkin tedaviler geliştirmek için çalışmalarını sürdürmektedir. Umarım yukarıda bahsettiğimiz, NEK1 geni özelinde pre-klinik aşamada olumlu sonuçlar elde ettiğimiz hedeflendirilmiş tedavi stratejimiz, bir gün klinik seviyede hastalara ulaşabilir. Ancak bunun önünde uzun, özveri ve destek gerektiren zahmetli bir araştırma süreci bulunmaktadır. Ekibimiz ve gerek yurt içindeki gerekse yurt dışındaki çalışma ortaklarımız, bu yönde tüm gayretiyle çalışmalarını sürdürmektedir.
